Die DNA (Deoxyribonucleic Acid) ist der Träger der Erbinformation jeder lebenden Zelle. Beispielsweise befindet sich in einer menschlichen Zelle DNA einer Gesamtlänge von etwa 2 m. Sie befindet sich in einem Zellkern, der nur 2 Mikrometer groß ist, also eine Million mal kleiner ist. Dazu muss die DNA systematisch verpackt werden. Die DNA ist zunächst um sogenannte Nukelsomen gewickelt, die das Chromatin bilden. Das Chromatin bildet die Chromosomen, die wiederum den Zellkern bilden. Ein Verständnis des Verpackungsprozesses ist wichtig, da die DNA die ganze Zeit abgelesen wird und die abgelesenen Bereiche vom Zustand (z.B aktiv, inaktiv) und Art der Zelle (z.B. Hautzelle oder Leberzelle) abhängen, und gleichzeitig die Verpackung eine entscheidende Auswirkung auf die Aktivität des Ablesens hat.

Das CC Bioinformatics entwickelt Simulationssoftware für DNA und Chromatin. Es untersucht biologische Vorgänge mit Simulationen und statistischen Verfahren.

Simulation einzelner DNA-Moleküle

In Experimenten wird an das Ende eines kurzen DNA-Stücks ein winziges, paramagnetisches Kügelchen geheftet, wodurch es möglich wird, diese DNA in einem magnetischen Feld zu ziehen und zu verdrehen. In diesem Projekt werden im Computermodell solche DNA-Einzelmolekülexperimente nachgestellt. Dazu werden physikalische Modelle der DNA genutzt und unter verschiedenen Einflussfaktoren mit einem sogenannten Metropolis-Monte Carlo-Algorithmus berechnet. Damit kann das Verhalten der DNA detailliert untersucht werden und Einblicke gewonnen werden, die im Mikroskop nicht beobachtbar sind. Die gewonnenen Ergebnisse werden mit neuesten experimentellen Ergebnissen verglichen und helfen, theoretische Modelle aufzustellen und zu verbessern.

Diese Arbeit erfolgt in Kooperation mit der Gruppe “Single molecule investigations of DNA motors” von Ralf Seidel am Biotechnology Center der TU Dresden.

Computersimulationen von Chromatin

Trotz intensiver Bemühungen ist die dreidimensionale Struktur des Chromatins auch 30 Jahre nach seiner Entdeckung unklar. Das CC Bioinformatics hat in den letzten Jahren ein Computermodell entwickelt, das die dreidimensionale Struktur von Chromatin quantitativ beschreibt.

Die Simulationen helfen zu erklären, wie die Stärke der internukleosomalen Wechselwirkung und andere Faktoren wie der genomische Abstand zwischen den Nukleosomen oder die Bindung von Proteinen wie H1 die Struktur regulieren.

Diese Arbeiten werden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Genome Organisation & Function von PD Dr. Karsten Rippe am Bioquant/Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg durchgeführt.

Positionen von Nukleosomen und deren Funktion

Die Lage von Nukleosomen auf der DNA wird in der lebenden Zelle aktiv gesteuert und hat einen wesentlichen Einfluss auf die Genaktivität. Die Positionen können genomweit durch Hochdurchsatzverfahren bestimmt werden. Im Projekt EpiGenSys, das von EraSysBio+ bzw. dem BMBF gefördert wird, untersuchen wir den Zusammenhang zwischen dem Zellzustand, der Position von Nukleosomen und der räumlichen Struktur.

Der Prozess der Metastasierung bei Tumorerkrankungen ist immer noch ein viel diskutiertes Thema. Verschiedene bekannte Theorien unterscheiden sich schon in grundlegenden Details. Im Rahmen des Projektes „Computersimulation der Metastasierung“ wird ein Computermodell entwickelt, das dabei helfen soll diese Vorgänge quantitativ besser zu verstehen. Computersimulationen sind dazu gut geeignet, da ihre Vorhersagen quantitativ untersucht und validiert werden können. Im Gegensatz zu mathematischen Modellen ist das Computermodell jedoch flexibler und ermöglicht eine detailliertere Sicht auf den metastatischen Prozess. So können mit Hilfe unseres Computermodells verschiedene Szenarien (z.B. metastasieren Metastasen?) und auch verschiedene Behandlungen der Krebserkrankungen simuliert werden.
Im Computermodell werden die einzelnen Vorgänge, wie z.B. das Wachstum des Primärtumors oder das Abwandern von Zellen aus dem Tumor in die Blutbahn, entweder mit Hilfe von mathematischen Funktionen (stetig) oder durch die Simulation jedes einzelnen Zellteilungs-, Zelltot- und Abwanderungs-Ereignisses (diskret) abgebildet.
Das Computermodell funktioniert wie eine Art Baukasten. Das zu simulierende Gesamtsystem wird aus mehreren stetigen und diskreten Einzelbausteinen zusammengesetzt. Jeder verwendete Baustein kann dabei individuell parametrisiert werden, wodurch die Flexibilität des Computermodells entsteht.
Um die Konfiguration des Gesamtsystems zu vereinfachen, wurde ein XML-Schema entwickelt, mit dessen Hilfe das zu simulierende System beschrieben werden kann. Dieses Format soll auch zur Veröffentlichung dienen. Dazu wird zurzeit eine Webplattform entwickelt, auf welcher die Konfigurationen und die resultierenden Simulations- und Analysedaten veröffentlicht werden sollen. Somit können Interessierte detailliert nachvollziehen, mit welchen Parametern jeweils simuliert wurde.

Dieses Projekt wird in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Udo Schumacher, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, unter Beteiligung von Prof. Dr. Andreas Wree, Universität Rostock, durchgeführt.